近日，《Nature Structural & Molecular Biology》發(fā)布的兩項新興的研究展示了，表面上看似復雜的DNA如何組織成一個結(jié)構(gòu)，以協(xié)調(diào)成千上萬的基因形成精子細胞。這一突破性研究可能為生育問題和發(fā)育障礙的研究提供新見解。
“我們正在發(fā)現(xiàn)基因組的三維結(jié)構(gòu)，”加州大學戴維斯分校微生物學與分子遺傳學教授Satoshi Namekawa表示，“這展示了基因組架構(gòu)如何指導發(fā)育過程。”
盡管DNA是一個長而線狀的分子，但在活細胞中，它被折疊和纏繞成一團像毛線一樣的形狀。這意味著，即使某些基因在DNA序列中距離較遠，它們也能與開啟和關(guān)閉它們的“增強子”DNA開關(guān)物理上靠近。
要理解基因是如何被激活和抑制以生成不同類型的細胞，就必須弄清楚DNA的折疊方式，以及哪些基因和增強子是相互配對的。
細胞的記憶
在小鼠或人類胚胎中，未來將產(chǎn)生精子或卵子的細胞已被預先確定了目標。Namekawa提到，這些原始生殖細胞起初是“雙能”的，能夠發(fā)展為精子或卵子。但在胚胎依然位于子宮時，這些細胞會選擇一條特定的發(fā)展路徑，一旦做出決定便無法回頭。
“細胞具有某種記憶，”Namekawa說。“但我們?nèi)圆磺宄@種記憶是如何形成的。我們正試圖理解男性身份的獲得過程。”
Namekawa和他的學生們使用了一種名為“Hi-C”的技術(shù)，識別基因組中遙遠部分彼此接合的位置。借助計算機分析這些配對的位置，名川能夠觀察到整個DNA鏈是如何形成環(huán)狀和折疊的。
基因組的標記
在這項新研究中，加州大學戴維斯分校的博士后研究員Yuka Kitamura發(fā)現(xiàn)了兩種在生殖細胞中建立記憶的蛋白質(zhì)。第一種是SCML2，這種蛋白質(zhì)使接合點斷開，從而使DNA展開和松弛，為下一階段的精子細胞發(fā)育做好準備。
另一種蛋白質(zhì)CTCF連接到超級增強子的DNA位置，并與在精子發(fā)育過程中將被激活的基因配對。這樣便為細胞的未來命運奠定了一個新的結(jié)構(gòu)。
伴隨的論文顯示，在生殖細胞進入減數(shù)分裂之前，CTCF和其他蛋白質(zhì)就已在基因組中標記了成千上萬的位置。該論文由博士后研究員Yi Chongil和猶他大學醫(yī)學院腫瘤科學教授及主任Bradley Cairns主導，Namekawa和Kitamura也參與了研究。
這些發(fā)現(xiàn)可能對科學研究具有重要意義，包括與基因組結(jié)構(gòu)相關(guān)的現(xiàn)象的研究。
此外，這些發(fā)現(xiàn)也可能幫助科學家開展干細胞研究，因為促使干細胞轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌毎愋托枰獙⑵滢D(zhuǎn)移到不同的遺傳程序中，而這些程序各自具有特定的三維基因組結(jié)構(gòu)。
“我們正在揭示細胞記憶和命運的語言，”Namekawa說，“這真的很令人興奮。”
雜志：Nature Structural & Molecular Biology
DOI：10.1038/s41594-025-01482-z
